Lundi 18 novembre 2024
Xue Han présentera ses résultats sur l’étude des mécanismes moléculaires et des cibles cellulaires des toxines RelE-like de M. tuberculosis.
Résumé :
La bactérie Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), l’agent causal de la tuberculose (TB), est un problème majeur de santé publique. Plus de 10 millions de personnes continuent d’être infectées par la tuberculose chaque année (Global Tuberculosis Report 2023). L’apparition croissante de souches de M. tuberculosis multirésistantes et ultrarésistantes a considérablement accru la nécessité de mettre au point de nouveaux médicaments et de nouvelles stratégies de traitement. Il est remarquable qu’environ 4 % des gènes de M. tuberculosis codent pour des systèmes toxine-antitoxine (TA) répondant au stress (c’est-à-dire que plus de 88 TA chromosomiques à deux composants sont trouvés dans la souche H37Rv). Ce nombre exceptionnellement élevé de TA dépasse largement le nombre de TA trouvées chez d’autres mycobactéries. Bien que leur fonction soit mal comprise, les toxines des systèmes toxine-antitoxine représentent potentiellement des armes intracellulaires activables par le stress qui pourraient jouer des rôles clés dans la physiologie ou la virulence de M. tuberculosis.
Dans cette thèse, nous avons étudié le mécanisme toxique de deux toxines hautement délétères des systèmes TA de M. tuberculosis, qui appartiennent probablement à une grande famille de ribonucléases Rel toxiques qui utilisent divers mécanismes pour contrôler la croissance du pathogène. Nous montrons que les deux toxines Rel de M. tuberculosis fonctionnent comme des RNases qui inhibent efficacement la traduction en ciblant spécifiquement la petite sous-unité ribosomique 30S, à la fois in vivo et in vitro. En outre, nous avons résolu les structures des deux toxines en complexe avec leurs antitoxines cognées, ce qui permet d’identifier les résidus essentiels à la catalyse ou à l’inhibition de la toxine. L’impact de ces découvertes sur la physiologie et la virulence de M. tuberculosis est discuté.